Biologische, funktionelle und klinische Charakterisierung epitheloider Sarkome zur Entwicklung innovativer und schonender Therapieoptionen

Ein internationales und interdisziplinäres Team aus jungen Ärzten, Veterinärmedizinern, Biologen und Bioinformatikern erforscht am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg bösartige Weichteil- und Knochentumore bei jungen Menschen. Dazu gehört auch das epitheloide Sarkom (ES). Hauptziel ist die Entwicklung schonender Therapieoptionen, die anders als übliche Polychemotherapien oder operative Behandlungen nicht mit erheblichen akuten und chronischen Nebenwirkungen verbunden sind. Zum Umsetzungskonzept gehört auch die enge Kollaboration mit anderen führenden Institutionen im In- und Ausland. 

Im Rahmen des Forschungsprojekts werden seit 2020 folgende Ziele angegangen

1. Genetische, epigenomische und transkriptionelle Charakterisierung von EpS
2. Funktionelle Charakterisierung der identifizierten molekularen Veränderungen und Korrelation mit klinischen Daten
3. Entschlüsselung krankheitsrelevanter Mechanismen und Testung innovativer Therapien in präklinischen Modellen
4. Translation der gewonnenen Erkenntnisse in Einzelversuchen und klinische Studien bei Patienten mit EpS.

Stand des Projekts 2026

• Bisher wurden 126 EpS-Tumore (ursprüngliche Zielgröße 50) dank internationaler Kooperationen analysiert. Die Zulieferung weiterer Proben ist in Vorbereitung. Eine am DKFZ entwickelte Technik ermöglicht es, auch aus konventionellen histologischen Gewebeproben das komplette Proteom zu analysieren. Es wird erwartet, dass durch den weltweit einzigartigen Datensatz inklusive des Proteoms neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche molekularen Veränderungen neben SMARCB1-Defekten zu Entstehung und Progression von EpS beitragen.
• Konfiguration eines – sich laufend erweiternden - Zelllinienatlas zur Erforschung relevanter Treibermutationen und zellulärer Signalwege. Alle Zelllinien sollen genetisch so modifiziert werden, dass sie konditional SMARCB1 reexprimieren. Alle neuen Zelllinien sollen mithilfe von Multi-Omics-Analysen molekular charakterisiert werden. Ziel ist eine immer genauere Vorhersage der Relevanz einzelner Veränderungen für die weitere präklinische und klinische Forschung.
• Nach eingehender Analyse der bisher zur Verfügung stehenden Daten scheint der onkogene Transkriptionsfaktor MYC eine entscheidende Rolle im EpS zu spielen. Erste Versuche mit MYC-spezifischen pharmakologischen Inhibitoren deuten auf ein gutes Ansprechen der EpS-Zelllinien hin.
• Aufbauend auf den bisherigen Erkenntnissen ist es Ziel, durch die Identifizierung und weitere Charakterisierung des zentralen onkogenen Transkriptionsfaktors MYC neue, auf die EpS-Tumorbiologie abgestimmte Wirkstoffe zu finden. Sie können, basierend auf Erkenntnissen der funktionellen Genomik, gezielte therapeutische Ansätze für Patienten mit EpS erlauben.

SMARCB1 e.V. hat das innovative Forschungsprojekt bisher mit knapp 150.000 Euro finanziell unterstützt und drei internationale, digitale Expertentreffen (2021, 2023, 2026) zu EpS organisiert. Sie haben dazu beigetragen, eine weltweite Forschungskooperative zu etablieren.

In den Jahren 2026 und 2027 will SMARCB1 e.V. die Forschung mit jeweils weiteren 35.000 Euro fördern. Der gemeinnützige Verein zählt dabei auch auf die weitere Unterstützung von Akteuren aus dem gesamten gesellschaftlichen Spektrum.